Rintasyöpäsolu leviää tekemällä kudosmateriaaliin käytäviä – uusi mittausmenetelmä paljasti hämmästyttävän tiedon solun käyttämistä voimista

Rintasyövän varhaista leviämistä tutkitaan solutasolla. Syöpäsolujen tuottamat voimat muokkaavat ympäröivää kudosmateriaalia, mikä helpottaa syöpäsolujen leviämistä kasvaimen ulkopuolelle. Havainnekuvassa mikroskooppinäkymä 3D-syöpäsoluviljelmästä, jossa punaiseksi värjätyt soluvoimat liikuttavat kudosmateriaalia poispäin. Uusi mittaustekniikka käyttää tätä liiketietoa laskiessaan soluvoimia. Kuva: Juho Pokin tutkimusryhmä

Rintasyöpäsolujen leviämistä on tutkittu laboratorioissa pitkään 2D-soluviljelmissä, joissa syöpäsolut kasvavat litteästi maljan pinnalla.

3D-soluviljelmissä rintasyöpäsolut kasvavat kudosmateriaalissa, ja syöpäsolujen käyttäytyminen muistuttaa enemmän niiden toimintaa ihmisen elimistössä. Tämä parantaa tutkimusten tarkkuutta. Tutkijoilta on kuitenkin puuttunut 3D-materiaaleille sopiva menetelmä, jolla voitaisiin tarkasti mitata syöpäsolun leviämiseen käyttämiä voimia.

Nyt Aalto-yliopiston ja Stanfordin yliopiston tutkijat ovat kehittäneet uuden mittausmenetelmän, joka hyödyntää nanokokoisia, bioyhteensopivia koetinpalloja.

”Osoitimme sen toimivuuden pahanlaatuisen rintasyöpäkasvaimen varhaisen leviämisen tutkimisessa”, kertoo menetelmän kehitystä johtanut tutkija Juho Pokki Aalto-yliopistosta.

Tulokset julkaistiin äskettäin arvostetussa Nano Letters -tiedelehdessä.

Pienistä voimista isompiin muutoksiin

Rintasyöpä on primäärikasvainvaiheessa tiiviin, tyvikalvoksi kutsutun, väliaineen ympäröimä solurypäs.

Tyvikalvossa on huokosia, jotka ovat kooltaan tyypillisesti vain kymmeniä nanometrejä. Siksi satoja kertoja suuremmat, yli 10 mikrometrin kokoiset rintasyöpäsolut eivät noin vain pääse tunkeutumaan rei’istä läpi ja leviämään muualle elimistöön.

Aiemmin tutkijat uskoivat, että syöpäsolujen pääkeino etenemiseen on sulattaa tyvikalvoa tiettyjen entsyymien avulla. Solujen entsyymituotantoon vaikuttavat syöpälääkkeet toimivat kuitenkin heikosti, ja siksi tutkijat ymmärsivät solujen käyttävän leviämiseen muitakin keinoja.

Vuonna 2018 Stanfordin tutkijat raportoivat, että rintasyöpäsolut pystyvät leviämistä varten hyödyntämään protruusioksi kutsuttua solun uloketta.

”Ulokkeilla rintasyöpäsolut avaavat käytäviä kalvomateriaaliin, josta ne menevät läpi ympäröivään, kollageenia sisältävään kudokseen. Sieltä syöpäsolut voivat vaeltaa kohti verisuonia, joiden kautta ne leviävät muualle elimistöön. Myös verisuonia suojaa tyvikalvo, ja todennäköisesti samankaltainen mekanismi toimii myös sen muodostaman esteen läpäisemisessä”, Pokki selittää.

Uutta tekniikkaa käytetään mittaamaan syöpäsolujen tuottamia voimia. Biologisella mikroskoopilla seurataan koetinpalloja mekaniikka- ja liikemittauksin, joiden avulla lasketaan soluvoimat kudosmateriaalissa. Kuva havainnollistaa, miten syöpäsolu tuottaa voimia sykäyksittäin ja voimat kumuloituvat. Kuva: Juho Pokin tutkimusryhmä

Nyt julkaistussa tutkimuksessa tutkijat kasvattivat syöpäsoluja standardissa tyvikalvoa mallintavassa 3D-materiaalissa. Materiaalissa oli kahdenlaisia koetinpalloja, joita seurattiin biologisella mikroskoopilla. Pienempien, 500 nanometrin kokoisten pallojen liikkeen avulla tutkijat mittasivat materiaaliin kohdistuvia voimia. Rintasyöpäsolujen lähellä olevat suuremmat, 10 mikrometrin kokoiset pallot mittasivat liikkeisiin vaikuttavia mekaanisia ominaisuuksia.

”Aiemmin syöpäsolujen liikkeitä on mitattu pidemmissä jaksoissa. Me osoitimme tutkimuksessa, että jo 15 minuutissa tapahtuu paljon. Nanomittakaavassa liikkeitä ja voimia rekisteröitiin jo muutamissa sekunneissa, mikä on hämmästyttävää. Nuo sekuntiskaalalla tapahtuvat voimasykäykset kumuloituvat ja siten tuottavat lopulta isompia muutoksia”, Pokki kertoo.

Tutkimuksen mahdollisti monialainen työskentely. Toinen tutkimuksen päätekijä Luka Sikic hyödynsi koneoppimistaustaansa mittausten ja tulosten analysoinnissa. Toinen päätekijä,  jo Aalto-yliopistosta valmistunut Ester Schulman, teki pääosan mittauksista.. Anna Kosklinin mallinnuksen tulokset vastasivat kokeellisia mittaustuloksia, mikä auttoi työn validoinnissa. Pokin ryhmän yhteistyökumppanina on Stanfordin Ovijit Chaudhurin laboratorio, joka löysi rintasyöpäsolujen ulokkeita hyödyntävän leviämismekanismin. Laboratorion Aashrith Saraswathibhatla vertasi terveiden solujen käyttäytymistä syöpäsoluihin.

Nopeampaa ja yksilöllisempää lääkekehitystä

Rintasyöpä on ympäri maailmaa naisten yleisin syöpämuoto. Suomessa siihen sairastuu vuosittain noin 5 000 naista.

Rintasyöpälääkkeiden kehitys on kallista, hidasta ja usein tehotonta, sillä perinteisiä 2D-viljelmiä ja hiirikokeita hyödyntävän prekliinisen vaiheen läpäisseistä lääkekandidaateista vain alle 5 prosenttia osoittautuu tehokkaiksi kliinisissä kokeissa.

”Meidän menetelmämme antavat uutta laskennallista tietoa 3D-soluviljelmistä ja auttavat tekemään niistä toistettavampia. Toivon, että näin voidaan tehostaa prekliinistä tutkimusta. Olemme jo aloittaneet uuden, yksilölliseen syöpälääketieteeseen keskittyvän tutkimusprojektin”, Pokki paljastaa.

Luka Sikic, Ester Schulman, Anna Kosklin, Aashrith Saraswathibhatla, Ovijit Chaudhuri & Juho Pokki (2022). Nanoscale Tracking Combined with Cell-Scale Microrheology Reveals Stepwise Increases in Force Generated by Cancer Cell Protrusions. Nano Letters.

Linkki julkaisuun

Lisätietoja:

Tutkija Juho Pokki, Aalto-yliopisto
puh. 050 327 7999
[email protected]